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Dirección editorial: Dra. Adriana O. DONATO

Enf. de Gaucher

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Epidemiología

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Clínica

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Bioquímica

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Genética

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Manifestaciones clínicas y patología asociada con enfermedad de Gaucher

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Tratamiento

 

Epidemiología

La Enfermedad de Gaucher (EG) es una enfermedad hereditaria, autosómica recesiva del metabolismo de los esfingolípidos que se caracteriza clínicamente por hepatoesplenomegalia, anemia, trombocitopenia y lesiones óseas con una gran variedad de grados de severidad en los pacientes (Beutler 1995).

Su incidencia aproximada en la población general es de 1/100.000 habitantes y entre los judíos de origen Ashkenazi, la población de mayor incidencia, es de 1/500-1/1000, siendo los portadores de 1 entre 10 ó 12 (Grabowski 1993). No obstante, la frecuencia de la EG en nuestro medio es baja, estimamos que del orden de 1 en 200.000, en base a nuestro propios datos de la comunidad de Aragón (Giraldo 1994)

De los datos que poseemos podría inferirse una frecuencia de 1/200.000 - 400.000 en España. No obstante, la alta proporción de sujetos asintomáticos (un 14% en nuestra experiencia) y los resultados publicados por el grupo de Sa Miranda en Portugal (Lacerda 1994) hacen muy verosímil la hipó tesis de una frecuencia, al menos doble de la observada.

Clínica

En dependencia de la presencia, o ausencia de afectación neurológica y su gravedad, la EG se clasifica en la actualidad en tres tipos. El tipo 1, no neuropático, compatible con una supervivencia prolongada, es el má s frecuente y, en él, no existen trastornos del sistema nervioso. En el tipo 2, la afectación neurológica es extraordinariamente grave y precoz y desencadena la muerte de los niños afectos antes de los dos años de vida. El tipo 3, intermedio entre ambos, conjunta la afectación visceral, con trastornos neurológicos precoces, pero menos graves. La forma más frecuente es la denominada tipo 1 extraordinariamente heterogénea en su presentación y evolución, pues se diagnostican casos desde la primera infancia hasta edades muy avanzadas. Cuando se produce sintomatología, esta depende de las citopenias sanguíneas por mieloptisis, o secuestro esplénico, o bien de las molestias ó seas, a veces graves. Los casos asintomáticos no son raros.

Bioquímica

Bioquímicamente, esta enfermedad se caracteriza por una deficiencia de la enzima lisosomal glucosilceramida-b-glucosidasa; EC3.2.1.45 (b-glucocerebrosidasa; GC).

Métodos de diagnóstico

Desde una perspectiva histórica, la primera etapa en el diagnóstico implicaba el examen de aspirados de médula ósea, o bazo y la identificación de células de Gaucher en los mismo s. Los histiocitos acumulan así grandes cantidades de glucocerebrósidos que confieren al citoplasma un aspecto de papel arrugado, característico de esta enfermedad. Sin embargo, la identificación inequívoca de células de Gaucher puede ser difícil, debido a que otras enfermedades de depósito muestran inclusiones en el citoplasma semejantes cuando son examinadas con el microscopio óptico y por otra parte, a veces resulta complicado encontrar células de Gaucher en aspirados de médula ósea, en especial en sujetos con sintomatología poco grave (Lee 1977). Es por ello que algunos autores incluso desaconsejen la práctica rutinaria del estudio morfológico de médula ósea para diagnosticar la enfermedad (Beutler 1990).

Existen también marcadores secundarios, como son los niveles plasmáticos de fosfatasa ácida, fracciones de colesterol y enzima de conversión de la angiotensina (ECA), cuyo interés es menor y no son necesarios para establecer un diagnóstico firme (Lam 1982, Lieberman 1976, Ginsberg 1984).

En la actualidad, el diagnóstico de esta enfermedad descansa en la demostración de una notable deficiencia en la actividad de la enzima GC. La determinación de esta actividad enzimá tica se lleva a cabo por distintos procedimientos (Beutler 1995).

Genética

La disminución en la actividad de la enzima glucocerebrosidasa en la EG está, en última instancia, causada por mutaciones en el gen de la glucocerebrosidasa o en el de su activador, Saposin C.

Hasta el momento se han descrito alrededor de 60 mutaciones del gen de la glucocerebrosidasa, y al menos 2 en el gen de saposina C, responsables de la EG en humanos (Beutler 1995) Las mutaciones má s frecuentemente encontradas en el gen de la GC, con independencia del origen étnico de los individuos, corresponden a las sustituciones de asparagina por serina en el aminoácido 370 (N370S) y leucina por prolina en la posición 444 (L444P) ( Horowitz 1994,Beutler 1995).

Correlaciones genotipo/fenotipo en la Enfermedad de Gaucher

Lo que resulta más difícil de explicar es que, dentro de un grupo particular con el mismo genotipo, hay una gran variabilidad en la gravedad de la enfermedad, incluso entre hermanos y gemelos idénticos (Mistry 1995, Sidransky 1994). Tal variación se encuentra perfectamente ilustrada por los afectados de la EG tipo 3 de la región sueca de Norbottnian, los cuales se sabe que descienden de un ancestro común. A pesar de ser estos pacientes homocigotos para la mutación L444P, hay una gran variabilidad inter-individual en relación a la gravedad y progresión de la enfermedad (Mistry 1995). Por todo lo anteriormente expuesto, se piensa que deben existir otros factores genéticos o ambientales que contribuyen de forma muy importante a la expresión de la enfermedad. Por otra parte, no debe descartarse la posibilidad de una asignación errónea de un determinado genotipo como consecuencia de:

a) La detección de mutaciones solo en el sujeto afecto, sin incluir a los familiares, asignando una mutación en homocigosidad, cuando en realidad se trata de un heterocigoto para esa mutación en combinación con un alelo que presenta una delección en esa zona (Beutler1994.).

b) Presencia de alelos defectuosos que tengan mas de una mutación en el mismo alelo y al detectar una de ellas no se continúa analizando el resto del gen en busca de otras mutaciones. Esta particularidad ha sido observada por nuestro grupo de investigación en el gen del receptor de las lipoproteínas de baja densidad (r-LDL) de cursan con hipercolesterolemia familiar (HF). En el gen r-LDL hemos encontrado en 4 familias españolas con HF que el alelo defectuoso presenta dos mutaciones, y que cada una por separado daría lugar a HF (Cenarro 1995).

c) Al tener el gen de la GC un seudogén YGC en sus proximidades es frecuente que alelos defectuosos de la GC sean alelos resultantes del proceso de recombinación, en el caso de que se realice la detección puntual de mutaciones los alelos de recombinación no son identificados, tal es el caso de la mutación L444P que esta presente en las mutaciones RecNciI y Rec TL (Horowitz1994)

Manifestaciones clínicas y patología asociada con enfermedad de Gaucher

En la EG tipo 1 el depósito lisosomal del glucocerebrósido no degradado condiciona el espectro de las manifestaciones clínicas. Puesto que se trata de una enfermedad lisosomal, los macrófagos son la célula diana que sufre las consecuencias directas del defecto enzimático. Por ello los órganos de la economía con un amplio substrato reticuloendotelial serán los más afectados. Esto explica que las manifestaciones clínicas más importantes y frecuentes sean la hepato-esplenomegalia, las citopenias de elementos sanguíneos y los trastornos óseos. Las formas de presentación más comunes son las hemorragias, generalmente leves, y los dolores óseos y fracturas. El diagnóstico fortuito, en pacientes asintomáticos, es frecuente en todas las series (14% en nuestra experiencia, 32% en la serie de Zimran). En la fase de estado predominan los síntomas ó seos y viscerales (Zimran 1992). Los trastornos óseos son variados, desde la deformidad en matraz de Ehlenmeyer, hasta la necrosis aséptica, pasando por la osteopenia, osteoesclerosis y osteonecrosis (Pastores 1995). En los últimos años existe un gran interés en la patología esquelética por los siguientes hechos. Es muy frecuente, su expresión clínica puede ser escasa, sus complicaciones invalidantes y la respuesta al tratamiento más lenta que la del resto de los órganos involucrados.

La heterogeneidad clínica de la EG dificulta enormemente el estudio comparativo y sistemático de los casos que se presentan. Es este un aspecto de importancia capital si se tiene en cuenta la dispersió n de los pacientes. En un intento de sistematizar el estudio y aplicar unos criterios clínicos uniformes e intercambiables entre investigadores Zimran (Zimran 1989) propuso un sistema de puntuación, en base a criterios clínicos, que permitiera de algún modo cuantificar el grado de afectación de la enfermedad en cada paciente. Es el conocido como Severity Score Index ( o índice de gravedad) modificado ligeramente por el mismo grupo unos años después (Zimran, 1992). A pesar de su utilidad práctica presenta algunas deficiencias que han impedido la generalización de su empleo.

SEVERITY SCORE INDEX (1992)

Citopenias

1 pto por citopenia

Esplenomegalia

0-3 ptos de ausente a masiva

Esplenectomia

3 ptos

Hepatomegalia

0-3 ptos de ausente a masiva

Test bioq hepáticos

0-2 ptos

Signos clínicos hepáticos

4 ptos

Afectación sist nervioso

20 ptos

Afectación otros organos

4 ptos

Afectación ósea

 

Objetiva

0-1 pto

Subjetiva

0-3 ptos

Fracturas

0-1 ptos

Necrosis aséptica

5 ptos

 



Cuanta mayor es la puntuación sumada por un paciente, mayor es la gravedad, al menos clínica de la enfermedad. No obstante, al no existir una correlación estrecha entre el índice y la necesidad de tratamiento de cada paciente, el empleo de este no se ha generalizado.

En los últimos 2 años existe un creciente interés por la asociación de la EG y determinados trastornos clínicos que podrían tener un origen común. Entre estos se encuentra un trastorno extrapiramidal, de tipo similar a la enfermedad de Parkinson, de comienzo precoz (experiencia personal), la presencia de calcificación valvular cardíaca asociada al genotipo D409H (Abrahamov 1995, Chabás 1995, Senocak 1994) y la posible inmunidad frente a la infección tuberculosa, que no parece ser real (Kannai 1994). Estas asociaciones podrían contener claves que ayuden a comprender la fisiopatología de la enfermedad y la regulación de la expresión fenotípica y probablemente podrí an contribuir a clarificar aspectos obscuros de la correlación fenotipo/genotipo en la EG.

Tratamiento

En una reciente publicación hemos analizado en detalle el tratamiento substitutivo con reposición enzimática (Pérez Calvo 1994) cuyas líneas generales exponemos a continuación.

Los trabajos para la obtención de enzima de origen placentario comienzan en la dé cada de los 60 , en el NIH de Bethesda, por el equipo encabezado por RO Brady. En la actualidad la forma de enzima administrada, la denominada alglucerasa (Ceredase (R) Genzyme Co. Cambridge , MA, USA), se obtiene a partir de la beta-glucocerebrosidasa placentaria humana, mediante un complejo proceso de extracción química y posterior modificación de las cadenas de oligosacáridos que conduce a la exposició n de residuos manosa reconocidos por los macrófagos. La enzima se presenta en una solución tampón citrato, con una pequeña proporción de albú mina humana, en frascos de 5 ml que contienen 50 o 400 UI. Aunque no disponibles comercialmente, está en fase de ensayo clínico la enzima recombinante.

La terapia con alglucerasa iv se ha demostrado especialmente eficaz en los trastornos hematológicos (mejoría de la anemia en un 30% y la trombopenia en un 39%) y el tratamiento de las visceromegalias (la hepatomegalia se reduce un 20% y la esplenomegalia un 35%), con evidentes resultados ya en los primeros 6 meses del tratamiento, como han demostrado los grupos del NIH y del Mount Sinai Medical Center. Las manifestaciones óseas, aunque de modo más lento también responden satisfactoriamente a la infusión de la enzima.

Junto a esta buena respuesta clínica la enzima semisintética posee un excelente perfil de tolerancia, por la escasez y levedad de los efectos secundarios, entre los que se cuentan molestias locales en el punto de infusión, fiebre, escalofríos, malestar abdominal, nauseas o vómitos, que no obligan a suprimir el tratamiento. Tampoco el desarrollo de anticuerpos, que ocurre en un 10-15% de los casos tratados, afecta a la eficacia, ni hace necesaria la interrupción de la terapia, aunque en algún caso se acompaña de manifestaciones como prurito o reacciones ampollosas.

Las indicaciones deben ser estrictas, por el alto precio de la enzima (3,8 dólares USA por unidad). Aunque todavía en la actualidad no existen crierios unanimemente aceptados, los siguientes son criterios de consenso (Duursma 1996):

1.        Iniciación del tratamiento: Pacientes sintomáticos, p ej.: por anemia, trombocitopenia, leucopenia, espleno o hepatomegalia, afectación pulmonar, ósea o afectación radiológica severa.

2.        Considerar seriamente la posibilidad de tratamiento substitutivo:

a.     Niños que desarrollen síntomas antes de los 5 años de edad.

b.     Pacientes pediátricos con hermanos con historia de enfermedad severa y progresiva

c.     Pacientes pediátricos o adultos que muestren cualquier signo de deterioro, incluso subclínico (detectado por un método sensible, como p ej. RMI).

3.        Considerar la posibilidad de tratamiento substitutivo en niños o adultos asintomáticos que muestren cualquier signo de progresión de la enfermedad, p ej.: descens o de los recuentos hematológicos, aumento del tamaño visceral, o, en caso de niños, retraso de crecimiento o puberal.

Uno de los aspectos de más controversia es el relativo a los esquemas de dosificación, en buena parte debidos a la dificultad para llevar a cabo estudios controlados de suficiente amplitud. Simplificando, puede resumirse en la existencia de dos tendencias. Por un lado los defensores de las denominadas pautas de baja dosis/alta frecuencia y por el otro los de las de altas dosis/ baja frecuencia

Aunque todavía no empleada en España, ya es posible en la actualidad el tratamiento con la forma recombinante de la enzima (Imiglucerasa, Cerezyme ®, Gezyme Co, USA). Las indicaciones, vía y modo de administración, eficacia y precio es el mismo que el de la forma semisintética (Ceredase ®), pero presenta alguna ventaja en cuanto al perfil de efectos secundarios.

El transplante de médula ósea (TMO) se ha aplicado en algunos pacientes, fundamentalmente del tipo III, pero su alta morbi-mortalidad han limitado sus aplicaciones. En la actualidad están llevándose a cabo, en los EEUU, tres ensayos de terapia génica en pacientes afectos de enfermedad de Gaucher. Estos se basan en el empleo de vectores retrovirales para vehiculizar el gen de la glucocerebrosidasa. Todavía no se dispone de datos suficientes sobre su resultado. Siendo muy atractiva la posibilidad de administrar terapia génica, su indicación sistemática, o generalizada en esta entidad parece todavía lejana (Beutler 1997).

 

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Última modificación: 12 de Mayo de 2007.